一場(chǎng)風(fēng)靡全球的“冰桶挑戰”曾將“漸凍癥”(肌萎縮側索硬化，ALS)帶入眾人的視線(xiàn)。當神經(jīng)細胞逐漸失去對肌肉的控制，患者全身肌肉會(huì )逐漸萎縮，吞咽困難，最后呼吸衰竭。

　　“漸凍人”發(fā)病后平均壽命僅有 2 到 4 年，像霍金那樣長(cháng)期與病魔搏斗的患者可謂奇跡。不幸的是，人類(lèi)迄今未找到 ALS 的病因，遑論給出對癥之藥。

　　美國麻省理工學(xué)院(MIT)的一個(gè)團隊 10 月 11 日在《科學(xué)進(jìn)展》上報告了一種在微流控芯片上制作神經(jīng)和肌肉組織的 3D 模型的方法。借助這種“芯片器官”，他們觀(guān)察到健康神經(jīng)元與“漸凍”神經(jīng)元的驚人差異，并試驗了兩款仍在臨床測試階段的新藥。

　　僅有少部分“漸凍癥”與遺傳缺陷相關(guān)，而 90% 的散發(fā)性案例發(fā)病原因仍是未解之謎。正因如此，極少數獲美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市的“抗凍”藥品都并非完全對癥?？茖W(xué)家們繼續突破動(dòng)物模型的限制，找到分析病理和臨床試驗的更優(yōu)方法。

　　其中，運動(dòng)神經(jīng)元和肌肉細胞之間的連接處，即肌肉神經(jīng)接頭，是模擬“漸凍癥”的關(guān)鍵。數十年來(lái)，科學(xué)家們受限于 2D 模型結構。

　　2016 年，MIT 機械和生物工程教授羅杰·卡姆(Roger Kamm)團隊用微流控芯片技術(shù)首次做出了鼠類(lèi)肌肉神經(jīng)接頭的 3D 模型。這是一種在微米尺度的芯片中模擬人體環(huán)境，集成基本操作單元，自動(dòng)完成分析全過(guò)程的技術(shù)。

　　他們將神經(jīng)元和肌肉纖維分置于芯片上相鄰的兩個(gè)隔室內。神經(jīng)元會(huì )逐漸延展出常常的神經(jīng)突，最終與繞在兩個(gè)柔性柱子上的肌肉纖維連接。

　　這些神經(jīng)元用光遺傳技術(shù)編輯過(guò)，能在光照控制下刺激肌肉收縮。通過(guò)觀(guān)察兩個(gè)柔性柱子的位移情況，研究人員就能測量肌肉收縮的力度。

　　在此次發(fā)表的成果中，卡姆團隊用人類(lèi)神經(jīng)元與肌肉細胞進(jìn)行代替。這些神經(jīng)元一部分由健康人群的誘導性多能干細胞(iPSCs)分化而來(lái)，一部分由散發(fā)性 ALS 患者的誘導性多能干細胞分化而來(lái)。

　　實(shí)驗結果顯示，“漸凍癥”組的神經(jīng)元生長(cháng)神經(jīng)突的速度更慢，也無(wú)法與肌肉纖維建立強有力的連接。此外，神經(jīng)元退化和肌肉細胞死亡的數量也更多。

 

　　“我們可以看到，健康的神經(jīng)元直撲肌小管而去，并激活了它們。然而，ALS 神經(jīng)元似乎無(wú)法很好地建立連接。”卡姆說(shuō)道。

　　“芯片器官”：綠色部分為漸凍癥患者誘導性多能干細胞分化而成的運動(dòng)神經(jīng)元，紫色部分為肌肉組織。

　　兩周之后，ALS 運動(dòng)神經(jīng)元對肌肉建立起的控制力，僅有健康神經(jīng)元的四分之一。

　　展示“芯片器官”能有效模擬“漸凍癥”之后，卡姆團隊開(kāi)始探索這個(gè)模型的試藥能力。

　　他們選擇了兩款仍處于臨床測試階段的新藥雷帕霉素(Rapaycin)和伯舒替尼(Bosutinib)。在“芯片器官”上模擬的結果顯示，兩款藥物都能幫助肌肉在運動(dòng)神經(jīng)元的刺激下收縮，并提高神經(jīng)元的存活率。更重要的是，兩款藥物各自穿透血-腦屏障(毛細血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障)的能力有限，但同時(shí)施用時(shí)均能有效地穿透屏障。

　　目前，卡姆團隊正在與當地的生物技術(shù)企業(yè)合作，計劃收集 1000 名“漸凍人”的誘導性多能干細胞，在“芯片器官”上進(jìn)行大規模藥物試驗。

 

　　他們也打算對模型本身進(jìn)行升級，使其一方面能同時(shí)容納更多的測樣，另一方面能支持在神經(jīng)系統中的其他細胞類(lèi)型，比如雪旺細胞和小膠質(zhì)細胞。
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